Per la strategica posizione geografica, (e per l'interesse per la foce navigabile del fiume Màzaro), Mazara del Vallo nel corso dei secoli ha conosciuto numerose dominazioni, come ogni altra città di frontiera: Fenici, Greci, Cartaginesi, Romani, Bizantini, Arabi, Normanni, Svevi, Angioini, Aragonesi e Borboni.

L'origine dell'insediamento, come dimostrano alcuni reperti risalenti al 12.000 a.C., è databile al Paleolitico superiore. I Fenici, popolazione dedita ai commerci marittimi, fanno di Mazara un importante emporio mercantile nel IX secolo a.C., e la battezzano con il nome Mazar, ovvero la "rocca".
Nel VII secolo a.C. entra nell'orbita della vicina colonia greca di Selinunte, di cui diviene importante avamposto. Nel 406 a.C. passa ai Segesta, che con l'aiuto dei Cartaginesi guidati da Annibale si impongono su Selinunte.
Nel 392 a.C. Mazara passa sotto il dominio di Siracusa, ma nel 378 è riconquistata dai Cartaginesi che vi rimangono fino al 210 a.C. In seguito alla prima guerra punica il territorio mazarese viene amministrato dai Romani. Prima di passare sotto la dominazione bizantina (535 d.C.) Mazara conosce anche l'occupazione dei Vandali e dei Goti.

Nell'827 la conquista della Sicilia da parte degli Arabi inizia da Capo Granitola nel territorio di Mazara del Vallo. La Sicilia viene divisa in tre circoscrizioni: Val di Mazara (la più estesa territorialmente), Val Demone e Val di Noto. Grazie all'introduzione di nuove colture portate dagli Arabi, quali limoni e aranci e alle nuove tecniche d'irrigazione riprende lo sviluppo dell'agricoltura. L'attività portuale torna agli antichi fasti per la ripresa degli scambi commerciali con i paesi africani e spagnoli. Sotto il governo di Ibn Mankut, Mazara diventa un importante centro di studi islamici per l'insegnamento della letteratura, della poesia, del diritto e delle religione. L'impianto viario del centro storico, la Casbah, ancora oggi visibile, rileva la matrice araba.

Con l'occupazione dei Normanni (1072) ad opera di Ruggero d'Altavilla, viene istituita la Diocesi di Mazara (un territorio che comprendeva l'attuale territorio della Provincia di Trapani e parte della Provincia di Palermo).
Alla morte di Federico II di Svevia (1250) Mazara passa in mano agli Angioini. Ai francesi subentrano successivamente gli spagnoli di Aragona.
L'età aragonese (1282-1409) è caratterizzata dalla decadenza politica, economica e demografica del territorio mazarese. In virtù della pace di Utrecht, la Sicilia e quindi Mazara, nel 1713 passa ai Savoia. I piemontesi manterranno la signoria dell'Isola per appena cinque anni.

Nel 1718, gli spagnoli intraprendono una campagna di riconquista, bloccati dagli Austriaci. Dopo sedici anni di dipendenza austriaca, Carlo di Borbone riunisce le sorti della Sicilia e quelle di Napoli, vincendo sugli austriaci nella battaglia di Bitonto del 1734. Durante il dominio borbonico sorgono numerosi insediamenti residenziali lungo le "trazzere" regie, mentre sulle sponde del Màzaro, già impegnate nei lavori di ammodernamento del porto, si incrementano gli stabilimenti per la lavorazione del pesce e dell'uva.

Mazara oggi è il porto peschereccio più importante d'Italia. L'economia cittadina è trainata dal comparto pesca (lavorazione e conservazione del pesce, costruzioni navali, ecc.). Ricca la produzione di uve (inzolia, cataratto, zibibbo), agrumi e olive.